Populärvetenskaplig sammanfattning

Introduktion och bakgrund

Åldersförstorad prostata (BPH) utvecklas hos de flesta män vid tilltagande ålder. Många män får emellertid inga eller endast måttliga besvär under sin livstid. Påtagliga vattenkastningsbesvär utvecklas dock hos 30 % av den grad att de kommer att behöva en aktiv behandling. Vid ökad tillväxt klämmer prostatakörteln runt urinröret så att passagen förträngs. Urinblåsan kan till en början kompensera för detta genom att arbeta med högre tryck, som krävs för att starta men också vidmakthålla en urintömning. När urinblåsan inte längre orkar med detta kommer ökande symtom: i) tömningsbesvär som innebär startsvårigheter, klen stråle, portionsvis tömning och ökande mängd urin kvar i blåsan ii) lagringsbesvär som innebär urinträngningar och frekventa tömningar både dag och natt. Den klassiska behandlingen har varit att operera bort förträngningen genom en så kallad ?hyvling? eller TURP (den lilla operationen). Stora prostatakörtlar är olämpliga för denna metod och har vanligtvis opererats genom öppen operation (den stora operationen). Båda metoderna kräver sjukhusvård och är förenade med komplikationsrisker och stora kostnader. Medellivslängden för män i västvärlden ökar och närmar sig nu 80 år. Med ökad livslängd ökar behovet av behandling för åldersförstorad prostata och därmed kostnaderna i en alltmer ansträngd sjukvårdsekonomi.

Ett flertal minimalinvasiva behandlingsmetoder har lanserats under de senaste 15 åren. Olika typer av värmebehandlingar med exempelvis laserteknik har provats med viss framgång. Dessa behandlingar har kunnat göras polikliniskt men haft begränsade användningsområden och kräver bedövning och sjukhusresurser motsvarande operationsbehandling. Kostnaderna har till och med i vissa fall blivit större än för operationsbehandling. Värmebehandling med radiofrekvensvågor, fokuserat ultraljud och varmvatten har lanserats men ingen av dessa behandlingar har kunnat ersätta kirurgisk behandling. Värme-behandling med mikrovågor (TUMT) lanserades i början på 90 ? talet, men med endast måttliga symptomatiska effekter mest på lagringsbesvär d.v.s. urinträngningar och täta vattenkastningar. Den gynnsamma effekten på en del patienter bedömdes bero på värmeskador på känselnerver och nerver som stimulerar den glatta muskulaturen att knipa runt urinröret. Den första lanseringen drevs av entusiastiska tekniker men blev ett misslyckande på grund av brist på vetenskaplig dokumentation, en outvecklad teknik och alltför dåliga behandlingsresultat. TUMT fick dåligt rykte då många som satsat på denna nya behandling blev besvikna och ångrade sin investering. Vid urologienheten i Kalmar prövades ett svenskt motsvarande behandlingssystem. Ett lyckat resultat uppnåddes endast hos 2 av 13 patienter. Dessutom fick två av patienterna allvarliga behandlingskomplikationer.

Det föreföll märkligt att behandla alla patienter oberoende av prostatastorlek på samma sätt. Ett stort antal kliniska resultat redovisades på 90-talet utan några fynd av tydliga prognostiska faktorer. Vid kliniken diskuterades varför enstaka patienter svarade bra på behandlingen men flertalet inte alls. Då föddes idén att kunna styra behandlingen genom temperaturmätning inne i prostatakörteln. Vi fann vid TUMT behandlingar med samtidig temperaturmätning en stor variation mellan olika patienter. De flesta patienterna krävde en stor mängd värmeenergi under lång tid innan temperaturen i prostatakörteln nådde över 45 grader, vilket är den nedre gränsen för en verksam värmebehandling. Enstaka äldre patienter reagerade dock med en snabb temperaturstegring även vi låg energitillförsel. Detta fick oss att misstänka att blodflödet i prostatakörteln fungerade som en ?kylare i en bilmotor? och var orsaken till denna stora variation. Blodflödesmätning genom ultraljud (färgdoppler), före och under TUMT behandling, bekräftade en stor individuell variation av blodgenomströmningen. Många patienter fördubblade sitt blodflöde i prostata efter 5 ? 8 minuters värmebehandling. Efter 15 ? 40 minuters behandling med hög energitillförsel minskade plötsligt blodflödet och temperaturen i prostata steg till en effektiv behandlingsnivå. Den plötsliga blodflödesminskningen bedömdes vara en effekt av svullnad och tilltäppning av små blodkärl i prostata.

Under 90-talet utvecklades TUMT fortlöpande. Genom en effektiv genomspolning och därmed kylning av behandlingskatetern kunde energitillförseln ökas. Mikrovågsantennen i behandlingskatetern modifierades och en förbättrad avgränsning av värmetillförseln uppnåddes. Högenergi TUMT lanserades och antalet lyckade behandlingar ökade med också objektiva förbättringar såsom kraftigare urinflöde och storleksminskning av prostatakörteln vid kontrollundersökning. En studie gjordes i mitten av 90-talet på 30 patienter i Kalmar där man genom temperaturmätning med hjälp av termometrar, som införts i prostatakörteln, kunde styra behandlingen till minst 55 grader i de flesta fall. Man fick då ett mycket bra behandlingsresultat i ca 60 % av fallen. Denna feedback TUMT kunde i flertalet fall kompensera för höga blodflöden genom hög energitillförsel och förlängd behandlingstid. Med ökande energitillförsel ökade också patientobehaget under behandling i form av kraftiga urinträngningar, brännande värmekänsla och smärta. Före behandling krävdes medicinering med smärtstillande och avslappnande medel och ofta ytterligare vid behov under själva behandlingen. Högenergi TUMT orsakar regelmässigt en tillfällig oförmåga att kasta vatten och urinvägskateter krävs under några veckor efter behandlingen. Samtidigt som behandlingsresultaten förbättrades kvarstår sålunda flera olösta problem med TUMT.

1) Behandlingen misslyckas mer eller mindre i 30-40% av fallen.

2) Behandlingstiden är lång (vanligtvis 1 timme).

3) Behandlingen är plågsam för många patienter.

4) Behandlingen har begränsat användningsområde ? passar ej

 för inbuktande, alltför stora och alltför små prostatakörtlar. Ej

 heller för patienter i kronisk urinstämma (kateterbärare).

5) Kateter krävs under 1-3 veckor efter behandling.

6) Obehag av urinträngningar, smärta och frekventa

 urintömningar under perioden efter TUMT

7) Behandlingseffektens varaktighet efter TUMT är ifrågasatt.

ProstaLund Feedback Treatment (PLFT)

1998 lanserades en uppfinning av Magnus Bolmsjö och medarbetare i ProstaLund där ett temperaturmätningsinstrument kunde införas direkt i prostata via behandlingskatetern. Denna patenterade teknik har fått namnet ProstaLund Feedback Treatment (PLFT). PLFT tekniken gör det möjligt att rutinmässigt följa temperaturutvecklingen i prostata under värmebehandlingen och anpassa energitillförseln till varje patient. PLFT systemet integrerar 2 viktiga parametrar - temperatur och tid i två biofysiska ekvationer. Dessa beräkningar bedömer om en värmebehandlad cell överlever eller dör. Systemets mjukvara beräknar blodflödet i prostata, men också den sammanlagda vävnadsdöden under pågående behandling.

Schelinkatetern® är en CE-märkt utrustning som gör det möjligt att via en kateter genom urinröret införa en injektionskanyl i prostatakörteln. Injektioner, med en blandning av lokalbedövningsmedel och adrenalin, kan ges på flera ställen i prostatakörteln före PLFT. Injektionerna har dubbla funktioner. Lokalbedövningsmedel ger ett reducerat patientobehag under behandling och adrenalin minimerar blodflödet genom sin sammandragande effekt på blodkärlen.

Denna avhandling

De studier som presenteras i denna avhandling tillkom för att ge svar på följande frågor:

1) Är det möjligt att sammanfatta all efterhandsinformation

 avseende temperatur och tid under en värmebehandling,

 genom att använda 2 biofysiska ekvationer, till kliniskt

 användbara beräkningar av blodflödet och den sammanlagda

 vävnadsdöden?

2) Hur väl överensstämmer PLFT systemets beräknade

 vävnadsskada med beräkningar efter utvidgad

temperaturmätning i prostata,  magnetröntgenundersökning med kontrastmedel som visar vävnadsdöd och mätning av vävnadsskadans storlek med mikroskopi efter avlägsnande av hela prostatakörteln?

3) Hur väl står sig behandlingsresultat och komplikationer efter

PLFT jämfört med TURP efter 1 år i en kontrollerad, slumpvis fördelad studie utförd på flera sjukhus?

4) Hur fungerar PLFT som alternativ till operationsbehandling

 för BPH patienter med kvarkateter på grund av kronisk

 urinstämma?

5) Hur påverkas behandlingstiden, blodflödet i prostata,

 energiåtgången samt patientobehaget under PLFT av

 injektioner med lokalbedövningsmedel och adrenalin i

 prostatakörteln före behandling?

6) Hur påverkas blodflödet i prostatakörteln under PLFT av

 adrenalininjektioner före behandlingen och hur väl

 överensstämmer PLFT systemets blodflödesberäkning med

 blodflödesmätning enligt en referensmetod (PET- kamera)?

7) Hur klarar sig PLFT mot kirurgisk behandling (TURP/öppen

 operation) vid behandling av kateterbundna BPH patienter i

 kronisk urinstämma i en kontrollerad, jämförande, slumpvis

 fördelad studie vid flera Skandinaviska sjukhus?

8) Hur effektiv och säker är PLFT vid långtidsuppföljning (5 år)

 jämfört med TURP?

Delarbete I

Detta arbete förklarar hur man genom att applicera två biofysiska ekvationer kan i ett första steg beräkna blodflödet i prostatakörteln (Pennes värmeekvation) och i ett andra steg beräkna vävnadsdöden (Henriques vävnadsskadeintegral) under en pågående värmebehandling. Dessa beräkningar görs fortlöpande under behandling i PLFT systemets mjukvara. Bakgrunden till denna möjlighet är det faktum att en levande cell dör när den utsatts för en kritisk mängd värmeenergi. Beroende på tillförd mängd värmeenergi finns bara två möjliga situationer ? cellen överlever eller dör. Detta utgör i praktiken ett ?digitalt? system som gör en matematisk beräkning möjlig. I detta arbete tillämpas denna beräkningsteknik på ett patientmaterial där hypotesen är att beräkningens tillförlitlighet är lika säker som beräkning av prostatakörtelns storlek med hjälp av transrektal ultraljudteknik. Denna hypotes bekräftas och även vid hypotetiska beräkningar vid varierande värmekänslighet i vävnaden samt vid måttlig felplacering av temperaturmätningen är överensstämmelsen relativt god. Felberäkningen i systemet uppskattas till som mest ± 8g. Slutsatsen är att metoden är användbar i klinisk tillämpning.

Delarbete II

Denna studie gjordes för att undersöka tillförlitligheten av PLFT systemets beräkning av vävnadsdöd. Genom att jämföra med beräkningar efter utvidgad temperaturmätning i 30 ? 40 mätpunkter i prostatakörteln hos 8 patienter studeras tillförlitligheten av systemets mätning på 3 ställen. Man jämför också mot kontrastförstärkt magnetröntgen som visar vävnadsskadans storlek indirekt i form av områden med upphävd blodcirkulation. Den verkliga vävnadsskadans storlek undersöktes med mikroskopi på ?storsnitt? av hela prostatakörteln från 5 patienter där prostata bortopererats en tid efter värmebehandlingen. Man fann stora områden med död vävnad och en god överensstämmelse mellan de olika mätningarna vad gäller medelvärden för vävnadsskadans storlek. Enstaka individuella mätningar avvek dock relativt kraftigt. Man undersökte också 16 vävnadsprover från urinrörsslemhinnan hos 4 patienter efter PLFT och som förväntat fann man att slemhinnan var förstörd av värmebehandlingen.

Delarbete III

Här undersöktes det kliniska utfallet efter 3, 6 och 12 månader i en jämförande studie mellan PLFT och TURP. Patienterna lottades till respektive behandling i förhållandet 2:1. I studien deltog 2 amerikanska, 2 danska och 6 svenska kliniker. Studien gjordes under överinseende av amerikanska Food and Drug Administration (FDA). Man fann ej några statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingarna vad gäller symptomförbättring, livskvalitetsfrågor, urinflödesförbättring eller tryck-flödes förhållande. Storleksminskningen av prostata efter behandling var som förväntat större efter TURP. Antalet lyckade behandlingar enligt vedertagen definition var 82 % efter PLFT och 86 % efter TURP. Behovet av kateter efter behandling var 12 (7-56) dagar efter PLFT och 2 (1-26) dagar efter TURP. Allvarliga komplikationer inträffade i 2 % avfallen efter PLFT och i 17 % efter TURP. Lindriga och måttliga komplikationer såsom urinträngningar och urinstopp var vanligare efter PLFT. Blödningsbesvär var däremot vanligare efter TURP.

Delarbete IV

Denna artikel redovisar behandlingsresultatet vid uppföljning av ett kliniskt patientmaterial, där behandlingsindikationen för PLFT har utvidgats till att omfatta även BPH patienter med kronisk urinstämma. På grund av en omänskligt lång väntetid (>1 år) till operationsbehandling, erbjöds 24 patienter på klinikens väntelista PLFT som en snabbare lösning. Samtliga patienter accepterade erbjudandet. Ingen patient exkluderades från behandling på grund av klen urinblåsa eller någon annan kontraindikation. (80 %) 19/24 av patienterna kunde kateterbefrias och hade vid 3 månaders kontroll en tillfredsställande vattenkastning och symptomfrihet. Behovet av en avlastande urinvägskateter efter PLFT var i genomsnitt 26 (9 ? 54) dagar. Man fann en ytterligare förbättring av urinflödeshastigheten efter 1 år. Storleksminskningen av prostatakörteln fortsatte efter 3 månader och den var i genomsnitt 42 % mindre än ursprungsstorleken före behandling vid kontroll efter 1 år. Hos samtliga 5 patienter, som inte kunde kateterbefrias efter PLFT, kunde orsaken till de misslyckade behandlingarna identifieras och förklaras.

Delarbete V

I denna rapport jämfördes behandlingsdata från 15 patienter som behandlats, enligt klinikens nya rutinmetod PLFT, direkt efter injektioner av lokalbedövningsmedel och adrenalin i prostata med 35 tidigare behandlingar utan denna premedicinering. Man fann att behandlingstiden i medeltal hade halverats och den totala energiåtgången hade minskat med 60 % hos patienterna som fått injektionsmedicinering före mikrovågsbehandlingen. Det uppskattade blodflödet var också halverat. Behovet av lugnande medicin var 50 % lägre och behovet av smärtstillande hade minskat med ca 80 %. Uppföljningsresultaten 3 månader efter behandling var likvärdiga mellan grupperna.

Delarbete VI

Denna studie undersöker blodflödet i prostatakörteln med hjälp av radioaktivt vatten [15O] H2O (PET-kamera) före och under PLFT. I en referensgrupp gavs behandling med PLFT till 3 patienter utan föregående injektioner av lokalbedövningsmedel med adrenalin. Den genomsnittliga behandlingstiden var 61 minuter med en ökning av blodflödet med 50 %, 80 % och 100 % under behandling jämfört med utgångsläget. Till 4 patienter gavs via en specialkateter injektioner med lokalbedövningsmedel innehållande adrenalin på 3 ställen i prostatakörteln före PLFT. Blodflödesbestämning gjordes på 2 patienter före och efter prostatainjektionerna innan PLFT. Man fann en kraftig minskning med 60 % hos den ene patienten och en mindre uttalad sänkning hos den andra. På ytterligare 2 patienter startades PLFT omedelbart efter lokalbedövning med adrenalin, och man fann vid undersökning under pågående PLFT ingen blodflödesökning i det ena fallet och en kraftig minskning av blodflödet jämfört med utgångsläget i det andra fallet. Genomsnittlig behandlingstid var 34 minuter och energiåtgången minskade kraftigt i gruppen som fick injektioner före PLFT. Det tycks angeläget att behandlingen med PLFT startar omedelbart efter injektionerna då adrenalineffekten på blodcirkulationen i prostatakörteln förefaller att börja minska efter ca 15 min.

Delarbete VII

Denna studie är en skandinavisk kontrollerad och jämförande undersökning av kateterberoende BPH patienter (i kronisk urinstämma), där behandlingsresultaten efter PLFT och operationsbehandling (TURP/öppen operation) redovisas efter 6 månaders uppföljning. 125 patienter ingick i studien fördelad på 17 kliniker och patienterna lottades i förhållande 1:1 till respektive behandling. I den ena gruppen opererades 49 patienter med TURP och 10 opererades med öppen operation. I den andra gruppen behandlades 62 patienter med PLFT (12 av dessa hade prostatastorlek >100g). Patienterna kateterbefriades i 80 % av fallen i PLFT gruppen och 90 % i operationsgruppen. Vid jämförelse av kateterbefrielse, symptomlindring, urinflödeshastighet och livskvalitetsfrågor framkom inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna. En allvarlig komplikation rapporterades efter PLFT och 5 efter operationsbehandling.

Delarbete VIII

Denna studie redovisar uppföljning efter 5 år i ?FDA studien? (delarbete III). Man fann inga statistiskt signifikanta skillnader avseende symptombild, urinflödeshastighet och livskvalitetsfrågor. Ytterligare behandling för BPH hade getts till 10 % av patienterna i PLFT - och till 4,3 % i TURP -gruppen. Sena komplikationer var vanligare efter TURP.

Sammanfattande slutsatser i avhandlingen

ProstaLund Feedback Treatment (PLFT) är en vidareutvecklad och förbättrad mikrovågmetod för värmebehandling av symptomgivande åldersförstorad prostata. Metoden att beräkna mängden avdödad vävnad gör att behandlingen, med kliniskt acceptabel noggrannhet, kan avpassas till varje patient. Jämförande studier mot operationsbehandling visar att PLFT är lika effektiv men har färre allvarliga biverkningar. PLFT kombinerat med injektioner av lokalbedövningsmedel med adrenalin före behandling ger ytterligare fördelar med korta och smärtfria behandlingar. Lyckade behandlingar uppnås sannolikt även hos patienter med höga blodflöden i prostatakörteln där det annars finns risk för misslyckad behandling utan denna teknik. Behandlingsindikationerna för PLFT kan vidgas att även omfatta BPH patienter i kronisk urinstämma och patienter med mycket stora prostatakörtlar (>100g).

PLFT, som är en minimalinvasiv poliklinisk metod att behandla symptomgivande åldersförstorad prostata, är ur både patient- och samhällsperspektiv en mer attraktiv behandling än operationsbehandling. PLFT borde som lindrigare, lättillgängligare, billigare och mindre riskabel men lika effektiv behandling för patienten kunna ersätta många TURP ingrepp och flertalet öppna operationer.